Онкогены: механизм развития рака

Организм человека — сложная система, в которой множество механизмов работают для поддержания жизнедеятельности. Каждая клетка в ней проживает свой цикл: появляется, функционирует, делится и умирает, чтобы поддержать правильную работу тканей. За этими алгоритмами стоят особые программы — это наши гены.

Часть из них связана с сигналами роста и задействована в процессе клеточного деления, поэтому их поломка очень опасна. Такие гены, способные вызывать нарушения в жизненном цикле клеток и приводить к возникновению опухолей, называются протоонкогенами.

Важно понимать, что это не какие-то особые «гены риска», а совершенно нормальные и необходимые организму программы, которые есть у каждой клетки. Они кодируют белки, участвующие в передаче внутриклеточных и межклеточных сигналов, своего рода команд к делению.

Проблема возникает, когда в гене появляется мутация, и он превращается в онкоген: вместо размеренного и адекватного деления, при котором поддерживается оптимальный объем ткани и ее функциональность, начинается активное и хаотичное разрастание.

Как это происходит

В норме механизм деления работает так:

• специальные клетки вырабатывают особый белок, фактор роста;

• он попадает в рецептор на поверхности целевой клетки;

• соответствующая команда передается в ядро;

• протоонкогены запускают процесс деления.

На каждом из этих этапов возможны сбои. Но поломка гена приводит не к отключению его программы, а к зацикливанию. Сломанный ген кодирует белки неправильно, подталкивая клетку к постоянному делению, даже когда внешних сигналов для этого нет.

Проще говоря, вся система приходит в состояние постоянной боевой тревоги. Клетка делится не потому, что получила сигнал извне (как при заживлении раны), а потому, что ее внутренняя сигнализация сломалась и непрерывно воет.

Это нарушает баланс клеточных процессов.

1. При постоянном делении накапливаются поломки в ДНК: как при переписывании текста несколько раз, когда с каждой итерацией количество ошибок может расти.

2. Активно делящаяся клетка потребляет много энергии и производит много отходов в процессе — в результате страдают и разрушаются соседние клетки.

3. Часто онкогены подавляют и блокируют программируемое отмирание клетки, апоптоз, а также снимают внутренний ограничитель на количество делений.

Бесконтрольное деление в сочетании с искусственным «бессмертием» превращает нормальную клетку в раковую. Ее клоны активно разрастаются и формируют в организме человека опухоль.

Примеры онкогенов

Семейство RAS-онкогенов — внутриклеточные сигнальные переключатели. К нему относятся гены KRAS, NRAS и HRAS, на которые приходятся многие хорошо изученные в рамках онкологии мутации.

Мутация в гене (чаще всего это именно KRAS) приводит к характерной поломке механизма деления: сигнальный белок в клетке постоянно передает команду деления, несмотря на то, что внешнего сигнала на рецептор клетки не поступает. Такие мутации стоят за множеством случаев аденокарциномы поджелудочной железы и рака толстой кишки.

Удивительно то, что неправильная клетка при этой мутации (и некоторых других) приобретает способность выделять вещества, провоцирующие неоангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в общей системе. Проще говоря, такая опухоль не просто захватывает пространство, а буквально создает себе канал питания.

Онкоген MYC программирует клеточный рост: кодирует белок, задействованный в регуляции работы других генетических программ. Его мутация активирует режим гиперактивного роста и деления. Нередко она обнаруживается при лимфомах, раке молочной железы и легкого.

ERBB2 (HER2/neu) — пример онкогена-рецептора, ответственного за прием сигналов на поверхности клетки. Сбой приводит к увеличению количества рецепторов, в результате чего клетка улавливает даже слабые сигналы к делению, которые в норме проигнорировала бы, и соответствующие команды начинают некорректно дублироваться. Эта мутация часто приводит к возникновению рака груди.

Понимание механизмов, стоящих за работой онкогенов, открывает перед онкологией принципиально новые возможности лечения. Сегодня активно развиваются методы таргетной терапии, направленные на конкретные белки-мишени, продуцируемые мутировавшими генами.

Постоянно появляются и входят в клиническую практику специализированные препараты, предназначенные для точечного воздействия на конкретные мутации. Это делает терапию более точной и безопасной для пациентов.